專訪李浩強：生物CRO進入群雄並起時代，皓陽生物的成長與思考

2018年10月，紐約癌症研究所（CRI）公佈了《全球腫瘤免疫治療發展趨勢》調查報告。報告顯示，自2017年9月至2018年9月，腫瘤免疫治療全球專案數增加67％，增長至3394項，其中，臨床前藥物增加97％，增長至2107個；臨床階段藥物增長34％，增長至 1287個。靶點數增加50％，增長至417個。

資料來源：《全球腫瘤免疫治療發展趨勢》

有臨床開發專案的企業與機構數增加42%，增長至665個。在臨床專案數量15強榜單中，百時美施貴寶、新基和諾華位列前3，有4個科研機構榜單，其中3家是中國機構，分別為深圳市免疫基因治療研究院、301醫院和第三軍醫大學第一附屬醫院。

腫瘤免疫治療進入蓬勃發展階段，生物藥正在趕超化學藥，成為創新藥主力。生物藥物研發CRO是生物創新藥的支撐行業，在相當大 的程度上受益於後者的物種大爆炸。

國際國內，Lonza（龍沙）、BI（勃林格殷格翰）和藥明生物等是毋庸置疑的生物藥CRO/CDMO行業龍頭。誠然，先行者們在本行業的壟斷地位已經難以撼動。但壟斷畢竟不是唯一，在生物藥物爆發增長的時代，生物藥物CRO的市場格局並非穩定，群雄並起，百花齊放。皓陽生物創始人李浩強在生物藥物CRO浮沉多年，對這個行業的發展有著獨到的見解。

以技術驅動規模，“皓陽速度”是慢下來

2010年，大學畢業的李浩強加入了一家生物藥研發CRO公司。伴隨著老東家從十幾個人一路走到幾千人的研發團隊，他親眼見證了“生物藥研發的中國速度”。

過去的工作經歷，讓李浩強看到一個供求失衡的生物藥研發CRO競爭格局，“行業呈現一超多強的局面，但是所有的‘強’加起來也敵不過位居第一的‘超’”然而，隨著大型CRO/CDMO的業務管線不斷向更上游的藥物發現端延伸，CRO/CDMO板塊兼顧國內外的外包服務需求之下，國內大量的需求已經難以滿足。

李浩強從中看到了商機。2015年11月，李浩強創辦了皓陽生物。次年5月，皓陽生物入駐東湖高新杭州生物醫藥產業園。2018年6月，皓陽生物受委託研發的第一個CRO專案：某創新抗體藥物的臨床試驗申請獲得了CDE受理；同年8月，該藥物拿到臨床試驗批件；同年9月，皓陽生物完成A輪5000萬元的融資，開始擴建新的3400平方研發實驗室。

李浩強認為，在生物藥物CRO/CDMO群雄並起的時代，各個CRO之間的競爭，既是生產規模的競爭，也是技術實力的競爭。CRO/CDMO的同業競爭，無不圍繞技術能力和生產規模展開。生產規模方面，很多行業領軍企業都建立起2000升反應器，跑到行業前列。

以技術驅動規模是皓陽生物的生存之道。在技術實力的打磨中，李浩強最看重經驗積累，以抗體新藥成藥性分析和穩定細胞株構建、培養工藝開發為著力點。一方面，通過及時高效的專案交付，在客戶中積累口碑；另一方面，與客戶建立起長期合作關係，以此提高專案管理能力。此處所謂的專案管理能力，是將足夠的人力和完善的技術體系匹配給專案的能力，“最重要的是在專案吸納和團隊擴張中找到平衡。”李浩強認為，進一步全面完善生物藥物臨床前藥學研究能力正是皓陽生物目前亟需補充的短板。而只有在強化技術水平和服務能力的基礎上，皓陽生物才能向更大生產規模發展。

李浩強拒絕沒有經驗的擴張，在李浩強看來，皓陽生物若能從10升到200升甚至2000升，必然是專案經驗和客戶口碑積累之下的水到渠成。

皓陽生物的創業團隊很年輕，卻經驗豐富。CEO李浩強曾完成過近十個國內外專案的細胞株構建和工藝開發的工作，目前這些專案均已進入臨床試驗階段。副總經理戴明舒既有CRO工作經驗，又有5年跨國製藥企業抗體藥物研發經驗，對大分子抗體藥物研究頗有見解。抗體－藥物偶聯經理林帥曾負責過國內為數不多的抗體-藥物偶聯專案的開發以及生產，當前該專案也已經在臨床階段。蛋白純化、分析經理靳維維曾參與和完成數百個抗體、融合蛋白的表達和分析鑑定工作。

4個可以為技術而興奮的人走到一起，他們的創業夢想中，自然充滿對技術的執著。成立3年來，皓陽生物服務了數十家制藥企業，其中既包括A股主機板上市企業也包括港股的準上市公司，儘管他們還只擁有小試級別的實驗裝置。2018年9月，皓陽生物獲得了5000萬A輪融資，他們方才開始擴建新的研發實驗室，李浩強告訴動脈網，到2019年6月，皓陽將具備同時為更多客戶服務，跟完善的研發體系。

另一方面，隨著越來越多的大型藥企出於成本與收益的衡量，將新藥研發CMC外包，跑步入局的生物技術公司根本無暇擴充新藥研發力量，生物藥CRO供不應求。

從藥企內部研發中擠出的市場份額

生物CRO與藥企內部研發部門的工作性質有諸多重合。在大型製藥公司，如恆瑞、安進等，其研發部門配置完整，具備從新藥開發到工藝開發的全流程能力。CRO從內部研發部門分得的市場份額，實際上來源於大型製藥企業藥物研發流程的規範化分工。

對於製藥企業而言，專利無疑是生命線。目前，內部研發部門逐步將工作聚焦於早期藥物發現，他們通過調研或者與科研機構交流，找到潛力靶點，並進行新藥上市價值分析。此後，CRO開始介入，完成成藥性分析、工藝開發甚至商業化生產等專利價值較低的環節。

此外，由國內大部分製藥公司及國外小型製藥公司無力構建內部CMC條線而外流的研發和生產需求，則是CRO逐鹿的另一個市場。因此，每一個生物CRO都面臨來自兩個方面的競爭，一方面是製藥公司內部的研發部門，另一方面是同業。

皓陽生物目前為客戶提供的藥物研發服務始於成藥性分析，終於小試工藝開發。成藥性分析是介於新藥分子篩選與CMC階段之間的銜接步驟，是對新藥分子進行篩選和評估的過程。

皓陽生物的核心技術圍繞早期的穩定細胞株構建和工藝開發，覆蓋分子構建、穩定細胞株篩選、細胞培養工藝開發、蛋白純化及工藝開發、抗體偶聯藥物工藝開發及生物分析方法開發等生物藥物開發流程，建成高表達穩定細胞株篩選平臺和抗體偶聯藥物工藝開發平臺。

據李浩強介紹，皓陽生物現有技術人員39人，以專案組的形式開展工作。每個專案組配置3~4人，圍繞成藥性分析和細胞株構建分別完成不同的環節。專案組會根據生物藥研發的特點，靈活推進技術進度，嚴格控制專案質量。

李浩強認為，生物藥領域沒有純粹的CMO，取而代之應該是CDMO。CMO往往基於技術轉做生產，生物藥技術轉移的挑戰和難度非常大，需要囊括上下游的經驗豐富的研發人員，很細緻地把每一個環節過一遍。

從早期的細胞培養到小試，再到中試，最後到商業化量產，每個環節都存在很高的技術壁壘。“從藥物發現，到實現2000升或者更大規模的生產，每個點都要緊密銜接，否則極易失敗。”李浩強對生物製藥的挑戰深有體會。

生物藥已經走過試錯階段

2013年左右，生物類似藥進入黃金時期。然而，彼時國內很多原本做化學藥的公司以做化學仿製藥的思路來做生物類似藥。

一方面，生物類似藥成本遠高於化學仿製藥。在國內，一款生物類似藥從研發到上市平均花費為5~8億，每個階段都面臨沉重的成本負擔。

另一方面，生物類似藥的研發難度遠超化學仿製藥。生物藥的結構遠比化學藥複雜得多，設法在CMC階段做到與原研藥相似，製備工藝上極具挑戰性。

雙重壓力之下，很多製藥企業都半途而廢了。而市場端，儘管生物藥具有副作用更小的優勢，但單價高，所以對國內的患者還有一個教育的過程。

李浩強指出，早前，製藥企業蜂擁生物類似藥，每款重量級抗體藥物的臨床試驗批件在20-30個，但真正開展臨床試驗的只有約1/10的企業，而完成臨床試驗者更是寥寥。而做生物創新藥的成本則比生物類似藥更高出幾個量級。“所以，至今留在生物藥領域的都是有實力的藥企。”李浩強認為，大浪淘沙對生物藥的發展恰是好事。

度過了試錯階段的生物藥行業，或將迎來創新藥的黃金髮展時期。而藥明生物的成功帶來了一個重要的正外部效應，讓越來越多的資本將CRO看做優質標的。資本的入局，必將推動CRO更快速成長。

李浩強坦言，CRO/CDMO的豐厚利潤都集中在更下游的環節，“皓陽生物當然要擴張，但擴張之前一定要苦練好內功，確保核心技術處於行業領先地位，能夠服務好每一位客戶和合作夥伴，招募更多有經驗的志同道合的科研人員加入我們的隊伍，我們不會把市場地位作為經營目標。”

生物CRO群雄逐鹿的時代，誰將定義新的市場格局，我們拭目以待。