千億規模的病理市場，能否成為AI初創企業的新出口？
近日，美國數字病理學初創公司Paige.AI通過人工智慧診斷癌症獲得了FDA授予的“突破性裝置”稱號，這家成立不足2年的公司接手了斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）獨家授權的400多萬個包含病理學資訊和電子病理的檔案，這些資料給予了它改變世界的可能。很明顯，它抓住了這個機會。
反觀國內，醫學影像作為計算機視覺中的子應用已被廣泛應用於放射領域，依圖醫療、推想科技、深睿醫療、體素科技等瞄準放射科的人工智慧影像企業已經走出國門。
作為精準醫療的支撐，AI病理市場潛力巨大，規模可達數百億人民幣，但專注於此的創業公司屈指可數，僅有的幾家企業的融資輪次最高至A輪，與放射科的醫學影像發展判若雲泥。
看似甘甜的果實為何無人採擷？我們不妨從技術、產業等角度進行分析，看看AI+病理到底是一塊怎樣的土地。
AI病理是否能複製放射的榮光？
病理科被“現代醫學之父”威廉·奧斯勒稱為醫學之本，可以說病理診斷的準確與否直接影響著患者的健康和命運。
數字技術的出現使醫者能運用數字技術對病理影象進行攝取、拼接、壓縮、儲存等，保留高質量影象資訊，並結合資料庫技術形成數字病理切片系統。這種方式打破了傳統病理學在儲存、保真性和檢索等方面的侷限，通過影象的瀏覽分析來完成病理分析、疾病診斷、遠端傳輸和病理教學等任務。
人工智慧則是基於數字技術的升級，其病理學中的應用包括基於數字影象的細胞學初篩、形態定量分析、組織病理診斷和輔助預後判斷等方面。其中蘊含的價值自然不言而喻，僅僅是病理診斷，其中市場便已包羅永珍。以胃癌為例，每年有超過2000萬人次不得不多次前往病理科進行胃鏡活檢。初略估計，這一市場規模高達百億人民幣。
除此以外，病理切片還有更深層次的資訊有待挖掘，新藥研發、基因甚至還有新的第三方服務模式都在改變著現有的病理科室。
但這些病理人工智慧企業的發展速度無法與影像AI企業相比。雖然每年醫院會生產大量病理資料，但這些資料的質量參差不齊，結構與維度上都存在較大的差異。要通過這些資料哺育演算法，需經歷脫敏、清洗等過程，其中的困難程度可想而知。
簡單而言，之所以沒有企業能複製Paige.AI的成功，是因為目前國內沒有企業能擁有MSKCC那樣海量而標準的病理資料。
而這一問題正在逐漸化解，第三方醫學檢測的中心與醫院的科研需求正推動著資料以合理的形式流入人工智慧，各級從業者越來越重視醫療資料的結構問題。同時，更多細分領域的成果也越來越依託與對病理資訊的處理，相關科研發展對於人工智慧的需求直線上升，並緩慢的向產品進行轉化。
精準醫學的發展離不開人工智慧
在科研專案中，經過干預的腫瘤細胞、動物樣本和人體樣本的形態學會發生相應改變，這種改變需通過特殊的方式予以顯示和統計。
既往研究對於形態學的觀察主要集中於肉眼和顯微鏡，必要時行免疫組織化學或免疫熒光檢測協助判斷，而後拍照進行人工計數或藉助軟體統計。上述方法極具主觀性，易產生假陽性，重複性差，亟需一種新的手段評價形態學變化。
ISBI舉辦的研究者挑戰賽評估了深度學習演算法檢測乳腺癌患者淋巴結轉移病理切片中轉移灶的潛力，結果顯示深度學習演算法診斷的曲線下面積AUC為 0.556~0.994，病理醫師診斷的 AUC為 0.724，其中深度學習最佳演算法在診斷模擬中的表現優於病理醫師。
深度學習的應用不僅於此，王斐、魏培蓮、潘軍、武清、於觀貞共同著作的《人工智慧技術在組織和細胞形態學評估中的應用》詳細介紹了現有研究成果下的應用場景。而在產業之中，許多企業正是以這些研究為導向開始了基因、藥物研發方向的開拓。
1
機體組織樣本中內部特徵的量化分析與臨床評價
腫瘤間質比(TSR)是指腫瘤組織內腫瘤細胞與間質成分的比值，主要通過術後病理切片評估獲得。
在結腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、食管鱗癌、鼻咽癌、宮頸癌、肝細胞癌等實體瘤中。TSR 是影響腫瘤患者預後的獨立危險因素。既往主要由醫師通過顯微鏡下觀察肉眼判斷TSR，大多以 50% 作為間質豐富或缺乏的界定值。
這種評判標準存在許多問題，一是醫師經驗決定了TSR的精準性，二是50%的臨界值並不一定準確。應用人工智慧技術可準確量化TSR，如果腫瘤細胞判斷準確，TSR可以精確到個位數。
論文作者王斐等人的研究小組利用人工智慧技術判讀某張腫瘤組織病理切片的TSR，可見肉眼判讀的 TSR 為 30%~50%，而通過人工智慧技術判讀的TSR為27.3%，表明人工智慧技術在識別腫瘤樣本內部特徵方面具有明顯優勢。
腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)是指從腫瘤組織中分離出來的浸潤淋巴細胞，富含腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞，鑑定和評價腫瘤內部的TIL對於判斷預後和指導治療具有重要價值。AI技術可在其中發揮重要價值，國內企業深思考便是以此為突破設計人工智慧產品。
對於如何定量TIL以及分析它們的空間分佈，傳統的基於H-E 染色或免疫組織化學染色的分析極具主觀性，且耗時費力、準確性差，而AI能夠高校準確地運用卷積網路計算淋巴細胞數量與空間分佈。Saltz 等利用腫瘤基因組圖譜TCGA資料庫，提出了基於13種TCGA 腫瘤型別的H-E 影象的 TIL對映。這些TIL對映 通過計算染色得到，使用訓練好的卷積神經網路對影象進行分類，揭示了 TIL 模式的區域性空間結構，並與總體生存時間進行關聯。
第三個定性分析應用是用AI識別神經侵犯淋巴結轉移，目前評價神經侵犯的方式仍是顯微鏡下肉眼觀察，易漏診，且不能反映整張切片的神經侵犯狀態。王斐等人的研究小組採用深度學習技術對肝門部膽管癌腫瘤細胞和神經組織分別進行學習和識別，顯示了腫瘤細胞侵犯神經組織的全過程，包括腫瘤細胞首先向神經組織聚集，而後侵犯神經鞘膜，然後侵蝕神經纖維，最終沿著神經轉移。
如今，韓國企業已經藉此技術打造了以乳腺癌為目標的AI產品。
2
細胞和動物組織樣本的量化分析與藥效關係
基礎研究和臨床藥效評價會使用細胞和動物模型，藥物或基因干預手段對機體和腫瘤的治療效果和不良反應需通過形態學方法予以展示和評價。傳統的基於H-E染色或特殊染色的顯微鏡下肉眼觀察和判讀具有侷限性。
痛過深度學習技術學習細胞和動物病變樣本的形態學表現，如壞死、出血、淋巴細胞反應、纖維增生、腫瘤形成和數目、血管形成等。這些表現均極具特徵性和規律性，因此利用人工智慧技術進行藥效評價的可操作性強。本研究小組前期構建了膽管癌動物模型，採用不同藥物進行干預，然後利用人工智慧技術學習該疾病特徵，結果表明人工智慧技術可清晰顯示疾病的發生過程和臨床療效。
3
細胞識別與分選
細胞學實驗是基礎和臨床轉化研究的基石，但少有研究集中於細胞的形態學變化。倫敦癌症研究所的Chris Bakal教授和 Julia Sero博士使用珀金埃爾默公司的Opera®高內涵成像分析系統獲取影象，採用類似於神經網路研究的方法分析了不同 治療條件下數以千計的個體乳腺癌細胞的形態和 理特徵，並對線粒體群體的變化和趨勢進行了檢測。該研究將會在表型篩選和未知藥物作用機制的研究中發揮作用。
一種新的細胞識別和分選系統鬼影細胞測定儀將一種新的成像技術與人工智慧技術結合，用於識別和分選細胞。鬼影細胞測定儀以每秒1萬多個細胞的速度識別細胞，以每秒數千個細胞的速度對細胞進行分類。
此外，時間波形與隨機模式強度分佈的組合使之能在計算機上重建細胞形態，可以直接在壓縮波形上應用機器學習而不用進行影象重構，實現高效的基於影象的無形態學細胞檢測。這種方法將用於識別和分選患者血液中的迴圈腫瘤細胞，加速藥物 發現和改進基於細胞療法的療效。
4
特殊染色結果的量化分析和臨床治療與預後
評價藥物或基因干預效果時，除可使用H-E染色外，還可藉助特殊染色輔助判別，包括免疫熒光技術和免疫組織化學技術。其中免疫組織化學技術因具有經濟、方便、快速和高通量等特點而應用廣泛，但由於技術水平差異和評價體系的侷限性，其結果標準性較差。
由於免疫組織化學染色影象也屬於二維影象，特徵性明顯，人工智慧技術非常適合對其結果進行判讀和一致性評價。並對染色情況進行自動評分。
場景：病理診斷
診斷是人工智慧在病理領域的一個直觀的應用。在常人的刻板印象中，醫生的職責是為了給予患者診斷建議，而人工智慧則是為了替代醫生。
這種印象顯然存在邏輯問題，但作為一種資料處理手段，經過恰當訓練的AI的確可以全方位地審視病理資料資訊，以輔助醫生做出判斷。
事實上，國內從事影像資料的分析的AI企業佔據了“AI+病理”的半壁江山，動脈網（微訊號：vcbeat）記者採訪了部分國內外從事病理影像診斷的企業，並將其特點總結如下。
1
透徹影像
成立於2017年的透徹影像是一家專注於病理的人工智慧企業，其產品瞄準於肺、胃、腸、淋巴結、前列腺和乳腺六個病理場景。
透徹影像CTO王書浩認為：“場景的選擇是出於市場考慮，這仍是一片藍海市場，我們希望能在開端惠及更多的患者，胃癌便是如此。”
中國每年大概有2000萬名患者擁有活檢的需求，其中大部分的需求次數為兩次及其以上。如此大量的篩查，國內的病理科資源實在難以勝任。同時，在胃、腸方向，醫生的重複勞動率非常高。很多時候患者可能僅僅是患有腸炎，但仍進行以腸癌為目標導向的治療，這種情況導致了很多無謂的活檢，而人工智慧技術可以快速的甄別這一問題。
基於解放軍總醫院2017年胃部病理切片測試報告，透徹影像AI對於胃部惡性腫瘤識別的敏感性現已達到100%，特異性也達到了90%。在現有狀態下，該篩查準確率已經達到了一個相當高的標準。
而後，該公司將著手對篩查出的癌症進行準確劃分，確認胃癌的每一個分型，以給出更加精準的診斷建議。
2
深思考
深思考人工智慧(iDeepwise.ai)自成立以來，為全國各地30多家知名三甲醫院及檢驗機構提供宮頸癌篩查服務。至今為止，深思考已經完成了近10萬例宮頸玻片的回顧性分析研究。
在研究過程中，其TCT輔助篩查產品癌前病變的敏感性從人工閱片的65%提升至接近100%，陰性預測值提升至80%左右，可有效降低閱片醫生8成閱片工作量。
其CEO楊志明談到：“我們在宮頸細胞公開資料集Helerv，採用MS-CNN深度學習細胞分類演算法，相同評測條件下，各項指標超越美國國立衛生研究院NIH分類結果（敏感性超過NIH的結果1-1.5%），達到該資料集上全世界最優的結果。”
在未來商業化方面，深思考可根據已有的TCT輔助篩查收費目錄進行收費。根據國家釋出最新醫療價格專案規定，宮頸細胞學計算機輔助診斷價格為100元/次-160元/次，按照目前全國每年進行宮頸癌篩查的婦女約為1.1億人次計算，預計未來平均每年將可產生100億-200億人民幣的經濟效益。
3
迪英加
相對於其他的病理企業，迪英加的“AI+病理”產品可謂面面俱到，以覆蓋儘可能多的癌症患者。
迪英加創始人楊林告訴動脈網記者：“中國每年新增的癌症患者近500萬人，而每年做細胞篩查的量級近一個億，這是一個非常大的數量。而我們的產品覆蓋了所有的病理科室會用到的各個大類，以及所有型別中至少50%以上的各種病變，其廣度可達世界首位。”
在產品設計上，迪英加以D-Path AI人工智慧病理輔助診斷系統為核心，在細胞病理方向開發了20餘個智慧分析模組，可協助診斷胃癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌等癌症分型。在分子病理方面，迪英加能運用人工智慧對探頭液樣品、血細胞以及像宮頸切片等進行判讀。
如今，迪英加已經運用AI讀取了近百萬例宮頸切片，其他類別的病理也趁迅速上升趨勢。並在前不久舉辦的人工智慧卓醫挑戰賽獲得細胞病理（宮頸塗片），組織病理（甲狀腺冰凍）和免疫組化定量分析的三項技術冠軍。
迪英加的產品源自於迪英加創始人和迪英加研究院在AI-數字病理領域發表的100多篇SCI文章，其中《Pathologist-level Interpretable Whole-slide Cancer Diagnosis with Deep Learning》被Nature Medicine (影響因子30）所收錄。
在商業化方面，迪英加將採取模組化銷售的方式，即醫院病理科可選擇最適合自己的模組進行購買，並可在未來進行模組擴充。
4
Lunit
來自韓國的人工智慧企業Lunit為乳腺癌研發了一整套的人工智慧產品，其胸部X光攝影和乳房X光攝影用於疾病最初檢測與篩查，讓他乳腺組織病理切片評級是醫學最終診斷結果的關鍵步驟。
儘管病理學評級在診斷過程中起著很重要的作用，但該領域還是缺乏可量化的客觀標準和詳細的解釋過程，數字病理學的出現為解決該問題帶來了希望。
Lunit在數字病理學研究上花費了不少財力和人力，為的是客觀地解釋組織樣本中不同的形態學特徵，並在提高組織病理學診斷的準確性、高效性和一致性上進行創新。
2017年，Lunit引入了一種人工智慧演算法，可以實現對淋巴結中乳腺癌轉移的自動檢測和階段評估，這是人類第一次嘗試將特定的病理學任務從頭到尾自動化。
對區域性淋巴結的病理診斷（pN-stage：也就是判斷乳腺癌是否已經擴散到淋巴結）這一診斷過程需要進行檢查的圖片資料量非常大，且圖片的最高解析度達到了200,000 × 100,000畫素，這需要耗費病理學家大量的時間來對多個圖片進行仔細審查，最後正確確定pN-stage。
Lunit運用其深度學習技術，開發出一種高度精確的pN-stage預測演算法，該演算法將多個淋巴結組織切片的腫瘤轉移的檢測和分類整合到一個臨床結果中，使用來自Camelyon17資料集的淋巴結組織學影象來建立一個預測pN-stage的演算法，該演算法的效能水平超過了目前世界上大多的領先技術，其有可能顯著提高病理學家的效率和診斷準確性。
場景：植入器械的人工智慧
既然我們可以設計出深度解析病理影像的軟體，那何不直接在影像採集時就對其進行優化呢？
如今，一些傳統的器械企業也在嘗試將過去死板的儀器智慧化，用人工智慧賦予其更精細的影像與更迅捷的分析效率。
1
福怡股份
福怡股份是一家深耕病理15年的醫療器械公司，其產品覆蓋了病理影像採集、病理資料分析、遠端病理診斷等服務，能夠為病理科提供智慧診斷整體解決方案。
其研製的數字病理智慧診斷系統可以完成影象高清數字化轉換，最高通量400片，實現了24小時無人值守自動掃描。病理切片高速掃描，無縫拼接，更改傳統工作方式，讓病理標本數字化，影象化，可儲存化，為實現數字化、資訊化打下良好基礎 。
福怡股份的數字病理遠端診斷系統平臺以AI技術為輔助，已積聚了全國近2000位公立醫院在職病理科醫生，為“遠端病理標準實驗室”進行診斷的是各省頂尖病理專家，每個省選取5~10位副高階以上專家，保證診斷結果在區域範圍內具有一定權威性，杜絕漏診，確保診斷結果真實可靠。
2
智影醫療
近日，智影醫療研發的一款 AI 顯微鏡——基於痰菌顯微成像的肺結核自動診斷系統，即將正式投入商用。AI 顯微鏡應用了人工智慧深度學習演算法，可在3分鐘內快速掃描整個玻片及進行結核杆 菌計數，診斷出肺結核。
傳統的痰塗片檢測醫學影象處理方式是演算法依據建立的規則對影象進行處理，規則不能適配所有個體，所以檢測的準確率不高，而人工智慧的影象處理，是經過了大資料的訓練，深度學習開發， 可以大幅度提高檢測的準確率。
智影醫療開發的 AI 顯微鏡融入了人工智慧的影象處理和視覺處理技術，提供痰液染色塗片自動 掃描影象並進行智慧檢測分析，醫生輕鬆輸入指令，AI 就能自動識別、檢測痰液染色塗片，之後定量計算和生成報告，並將檢測結果實時顯示到客戶端中，及時提醒又不打擾醫生工作流程， 能提高醫生的診斷效率和準確度。
場景：病理與新藥研發
當我們獲取了基本的病理資料後，我們是否可以從中看出更深層次的，診斷以外的資訊呢？有心的企業正嘗試。
在沒有人工智慧前，對病理切片進行定量分析是一個幾乎不可能完成的任務，只能憑藉醫者的感覺大致估量病變的範圍。但人工智慧的出現使組織細胞的精準計數成為可能。
在這種情況下，研究人員能夠迅速精確地獲取一段時間內切片的病變細胞數量、程度的數目及變化情況，就能輕易的觀察出臨床實驗中的新藥對病灶產生了怎樣的影響。
順著這一邏輯，我們或許可以利用AI觀察動物受藥後的組織細胞變化狀況，從而更加精確地指導藥物研發。
成都的知識視覺正在做這樣的事，即為CRO提供提供定量的數字病理影象視覺化與量化分析，以輔助藥物臨床科研。在與羅氏診斷的合作中，知識視覺的成果受到了羅氏的肯定。
但這一想法的起源並非面向AI新藥研發，其創始人向飛在採訪中說道：“我們致力於打造一個無程式碼化病理AI應用研發雲平臺，解決病理AI應用研發難度大、硬體投入大、溝通和資料標註成本高等問題，讓病理醫生可以根據實際需求無需編碼就能實現病理AI應用的研究工作。”
國外的Reveal Biosciences、PathAI也在做類似的事。近日，Reveal Biosciences獲得了英特爾領投的A輪融資，其創始人創始人兼執行長Claire Weston博士表示：“迄今為止，Reveal Biosciences的ImageDx技術已為三百多家醫療機構提供資訊服務。我們特定的資料整合方式，能夠大規模且快速生成病理學AI演算法。通過這次融資，我們很高興能夠擴大我們研究人員、病理學家和技術人員的生態系統，共同引領AI醫療找到新正規化。”
場景：NLP與基因雲
除了針對病理資訊自身進行分析之外，研究或許可以將相關資料與基因庫進行關聯，在進行實驗時同時監測受試者的表型和基因型資料。
而隨著免疫治療的發展，PD-1/PD-L1和CAR-T治療中對新的腫瘤免疫標記物的空間定位和定量亦給病理診斷提出了更高的要求，這同樣需要新的技術進行革新。
基於醫院病理科傳統的資訊平臺，醫生難以實現大規模的病理診斷。其中的主要原因在於文字報告和數字影象等病例資訊難以通過人工實現大資料的回顧性科研搜尋、分析和管理，自然也阻礙了病理診斷的標準化和標準演進。
在此背景下，精準醫療大資料公司志諾維思繪製了病理知識圖譜，並開發了中文病理報告自然語言處理、腫瘤基因組生物資訊分析和病理影象人工智慧等多項核心技術。 這將為研究計劃提供病理文字、影象和基因組資料分析功能，同時也能為參加專案的其他成員提供標準化分析自身資料的工具。
通過連線病理HE、IHC等染色影像資訊與基因組學中的基因組、表達組資訊，志諾維思能以更高的精度與更快的效率挖掘生物標記物，助力藥物研發。
場景：第三方醫學檢查中心
第三方醫學診斷機構是國家實現分級診療、促進公立醫院改革的重要手段，同時也是社會資本進入醫療行業的重要落地形式。而人工智慧技術的進入有望提升了第三方醫學檢測中心的醫療實力。進入這一領域的企業越來越多。
雲病理的出現則加速了第三方影像中心的發展，這一模式使得遠端病理診斷更加方便，使數字病理從“概念上”的遠端醫療逐漸過渡到實際應用中，形成了雲病理平臺。
如今，國內已有多家大型企業藉助雲平臺將AI病理診斷技術輸出於國內外的醫學檢測中心。
1
蘭丁醫療
傳統的宮頸癌細胞學篩查是由醫技人員在顯微鏡下根據經驗進行診斷。按國際標準，宮頸癌細胞學篩查醫技人員每天閱片量應小於100例；人不是機器，始終無法避免因疲勞或經驗的不同所造成人為診斷誤差。而蘭丁醫學開發的AI宮頸癌診斷機器人“Landing”可以幫助醫生精準發現早期宮頸癌前病變，使得宮頸癌極有可能成為首個通過預防篩查而實現根除的惡性腫瘤。
依託於這一AI技術，蘭丁醫學已經在全國各地建立了400餘家“蘭定標準細胞實驗室”，這些實驗室在省會城市三甲醫院、中小城市二甲醫院，甚至國內農村基層計生站均有覆及。
這一全新篩查模式特點是結束了宮頸癌篩查依靠專家經驗診斷的歷史，用大資料提高診斷質量，靠現代化技術降低成本，從而提高大規模宮頸癌篩查效率以及癌前病變及陽性檢出率，對降低宮頸癌的發病率及死亡率將發揮重要作用。此外，為解決世界發展中國家共存的基層缺乏腫瘤篩查專業人員的難題提供了切實可行的解決方案。目前，蘭丁所完成的宮頸癌篩查總量已經超過了200萬例。
蘭丁醫療正一步一步走向世界。如今，蘭丁宮頸癌篩查人工智慧雲診斷平臺已於4月1 日向世界開放，世界各國，特別是“一帶一路”沿線國家的婦女都有望分享中國人工智慧雲診斷平臺提供的高質量低成本宮頸癌篩查服務。
2
衡道病理
衡道病理以“全職醫技團隊+一線會診專家+共建聯合平臺”多層級模式，依託“數字遠端會診網路+實體中心&物流支援”，為廣大基層醫院提供病理會診及診斷支援，專注解決術中冰凍、疑難會診、各類特色穿刺活檢和小標本快速診斷。旗下全基因組晶片平臺，提供20款多癌種分子病理智慧報告軟體，讓分子病理走進基層。
依託AI專業團隊和技術儲備，衡道病理積極開展與各類知名三甲醫院科研合作，推進病理人工智慧（Path AI）穩健發展。運用衡道病理大資料優勢（PathHub™），構建整個病理行業在人工智慧時代的基礎設施，為病理醫生提供智慧化輔助工具，提升診斷效率，實現病理大資料與技術成果的共享，助力行業升級。
3
平安健康（檢測）中心
2018年10月，平安租賃大手筆一揮，300億資金支援下1000家第三方檢測中心陸陸續續露出頭來。平安健康（檢測）中心的優勢在於平安的整體構架。這一第三方檢測中心不僅擁有平安好醫生為其導流，平安傳統的保險業務也為患者提供的諸多可選的醫保與商保服務。
如今政策已至，平安檢測的入駐則為整個賽道帶來了活力。當平安體系建立完畢後，也許國內第三方醫學檢驗將形成一個全新的局面。
總結
以上收錄的大多數為專注於“AI+病理”的企業，實際上，許多醫學影像類人工智慧企業早已經開始涉足病理領域，或自建醫學實驗室。從趨勢上看，病理背後精準醫療與AI的結合已成定勢。
診斷如此，AI製藥更是如此。新藥研發完全有可能超越影像類產品，成為人工智慧在醫療領域最先實現商業化的場景。我們期望能看到更多志諾維思、知識視覺這樣的公司，透過病理資料的表象，連線基因資料，為攻克腫瘤等頑疾獻計獻策。
科研也在不斷前進，深度學習能讓科研人員更精確地量化細胞引數，更直觀地觀測腫瘤細胞的變化。
所以，對人工智慧抱有期待的相關者，不妨將部分注意力轉向病理，或許能發掘到令人意想不到的潛力。