我就是藥神 | 深氪
文 | yanyan
編輯 | 楊軒 李洋
每個八口之家，就幾乎會有一個人得癌症。這個殘酷現實，在諾貝爾獎抗癌發現下，催生了前所未有的中國新藥研發時代。
“正版藥進醫保了，沒人吃印度藥了。”
電影《我不是藥神》結尾，販售印度抗癌藥而被判三年的“徐崢”出了獄，被告知這一變化，他五味雜陳： “那挺好。”
現實中的眼下，中國產的“神藥”可能真的來了，但情況則複雜得多。
如果一切順利，第一批國產抗癌“神藥”—— 基於免疫療法、副作用極小的新型抗癌藥——距離正式上市，只有短短几個月的時間。不是今年年底，就在明年年初。
等待這一天到來的人，太多了。
張欣一直儲存著一個生物疫苗冷藏箱。
箱裡裝著兩年前她從香港揹回來給患肺癌晚期的父親用的“K藥”（Keytruda）——一款已在美國上市、當時在中國內地仍“不合法”的抗癌藥。美國前總統卡特罹患的惡性黑色素瘤，從發現到被“治癒”，便是用它治好的。
然而，生活畢竟不是電影，張欣依然“眼睜睜地看著爸爸死了” —— 彼時，K藥尚未在中國大陸上市，醫生不能幫助張欣父親注射該藥物。
為癌症痛苦的人正越來越多：一個八口之家出現一個癌症患者的概率已經超過了90%——中國人越活越長，而隨著年齡增長，基因突變導致癌變的機率會陡然增加———中國每年新增的癌症患者人數是430萬。
中國製藥業過去一直做的都是仿製藥。“在過去的60年間，屬於中國原創新藥的只有3個半。而以美國為主的研發機構總共開發了1200多種新藥。”亞盛醫藥董事長楊大俊曾公開表達研發中國新藥的迫切感。
但站在癌症免疫療法新發現的基礎上，中國藥企第一次有了跟全球藥企同場競技、研發新藥的機會。
等待這一天的不僅是患者、藥企，還包括投資人乃至政府——港交所今年4月改革兩大政策，一項就是對生物醫藥企業上市大開綠燈：尚未有收益或盈利記錄、預期最低市值達15億港元的生物醫藥企業，就可以在香港上市了。
僅今年，3家生物醫藥公司已上市，預計仍有8家在排隊等待。這些公司頗為年輕，其中有6家企業於2010年後成立，邁博藥業更是成立於2015年。
資本前所未有地對新藥研發滿是熱情。據動脈網資料庫的統計，2017年全球醫療健康領域融資規模較2016年增長57%。在投資人對新藥企業的爭搶之中，出現了大量諸如亞盛醫藥一年估值翻8倍的事情。
也許，這中間就會長出中國的輝瑞。
在新藥即將大爆發的前夜，有理想，也有浮躁。
癌症病人不夠用了
中國醫藥界正流轉著一句話：癌症病人不夠用了。
藥企翻遍了大江南北。北京協和醫院腫瘤科，櫥窗、走廊，到處貼滿了臨床試驗招募患者的資訊。在烏魯木齊人民醫院也是如此——捷信醫藥對36氪說，有六七家藥企都在那做臨床實驗。捷信醫藥為16家藥企做患者招募，去年營收2700萬元，其中60%-70%為患者招募所得。
“過去大家都覺得參與試驗是去當小白鼠，現在不一樣了，我在農村的姐都知道臨床試驗了。”在唐山的一家醫院藥房工作的王翠玲對36氪說。對於無藥可醫的癌症患者來說，早一天參與新藥臨床試驗或許意味著一線生機。
市值一度超過3000億元的中國醫藥第一股“恆瑞醫藥”， 內部設了“患者招募獎”，招到一個患者給3萬元。 “ 他們事先堆積好病人資源，一拿到臨床批件就‘轟’地衝上去了。”一位接近恆瑞醫藥的人士告訴36氪。
由於不是所有患者都符合臨床試驗的條件—— 安吉麗娜·朱莉的乳腺癌基因突變（BRCA1突變），一般9個患者裡只有1個是她的型別——因此藥企需要耗費15萬-20萬才能招募到一個成功入組臨床的病人，這個價格是過去的3-5倍。
藥企不能直接接觸醫生，這讓一些特殊的角色獲益——專有人將藥企臨床專案小卡片塞到醫生的口袋裡。這些幫藥企向醫生要病人的 “臨床協調員”，收入也變得可觀：他們以小時計費，一小時大約在400-500元。
爭搶病人背後，是因為癌症成為了這個時代最“要命”，也最空白、亟待研發新藥的巨大市場。
今年9月，張欣父親沒有用上的K藥——啟用免疫系統，讓免疫細胞再度活躍並攻擊癌細胞，是癌症治療迄今最新、副作用最小的藥——獲准進入中國市場，一天銷售一億元。幾乎整個醫藥圈都在朋友圈驚歎這個記錄：“一個億？！太不可思議了！”。
K藥一天賣一億元，只是再次證明了患者對救命用的抗癌新藥有多飢渴。這是一個巨大的市場，而中國的藥企更早看到了這點。
“截至2018年6月25日，中國共有193項PD-1試驗在開展過程中，全球研發熱度僅次於美國。” 國家藥品審評中心化藥臨床一部部長楊志敏曾公開表示。
“PD-1”是一個關鍵名詞。
在人類的癌症百年抗爭史上，經歷了從手術、放療、化療、靶向治療幾次重要的劃時代進步。《我不是藥神》裡的抗癌“神藥”格列衛，就是靶向治療時代的產物。格列衛已經於2013年過了專利保護期，可以生產仿製藥。
免疫療法則是人類抗癌歷史上最新的程序。“免疫療法”就是基於“PD-1”，這是一種新被發現的、癌症細胞攜帶的分子，用它去騙過攜帶“PD-L1”分子的免疫細胞，以逃避攻擊。
這也是為什麼今年的諾貝爾生理學/醫學獎，頒給了“PD-1/PD-L1”的發現者。這個劃時代的抗癌發現，催生了一次全球範圍內的抗癌新藥研發浪潮——從2014年第一個“PD-1”抑制劑上市開始，目前全球藥品市場共有160多種PD-1新藥獲得上市或上市審批中，有超過1500個PD-1抑制劑的臨床試驗專案同時開展。
中國藥企，第一次幾乎與世界同一時間，加入了這個熱潮。
歸國潮催生新藥企
在2008年之前，新藥企業中山康方的創始人夏瑜根本沒想過這輩子還會回到中國。她的成長軌跡和事業發展符合一個典型科研人的模樣——做學生的時候“在實驗室天天喂老鼠，讓老鼠長腫瘤，然後給老鼠打藥，看看老鼠的腫瘤消失了沒有。”
順著好學生的路子，夏瑜出國繼續讀博，“你想想，那時候中國一窮二白啊，別提好的藥企了，藥明康德都還沒有誕生，沒什麼人會想著回國。”
但中國政府開出優厚條件，開啟“千人計劃”：分13批引進在海外知名高校授課，跨國知名藥企身居要職等人才，其中包括了6名諾貝爾獎得主，80餘名科學院、工程院院士。
7000餘人，浩浩蕩蕩地，先後回國。夏瑜就是其中一員。
這7000人中的醫藥人才回國之時，恰逢“PD-1”的基礎研究產生重大突破之時。
夏瑜回國後加入了中美冠科。這是一家做生物學外包服務的公司，業務與藥明康德類似——成立於2000年的藥明康德，從做化學物的合成起家，漸漸承接外資藥企的研發外包業務，在這波“PD-1”研發熱潮中，為行業“賣水”的它也是大贏家之一，大量的新藥企業生產都要靠藥明。藥明生物和藥明康德去年今年分別上市，市值合計超千億元。
但在早期，這是個寂寞的事業。
夏瑜加入中美冠科之後從美國招攬了50多個海歸博士，於2013年便將PD-1前期研發完畢，不夠錢做臨床實驗。“當時想把成果轉讓出去，但都沒人理。”前中美冠科的工作人員向36氪說，直到2014年，才以兩千多萬元的價格分別賣給嘉和生物與正大天晴，“沒人接盤，價格超低”。
PD-1雖然厲害，但在這個專業性很高的領域，看得懂一個專案研發是否靠譜的人，當時卻並不多。
這與他們上一代前輩的遭遇異曲同工。丁列明早在“千人計劃”回國浪潮開始前，開始做“中國人吃得起的新藥”，於2003年創立貝達藥業——當時還沒有免疫療法，貝達是基於靶向療法做抗癌藥。
看得懂醫藥的投資機構少，貝達是靠20萬元白手起家。貝達董事長辦公室主任吳飛對36氪說，賽伯樂投資（Cybernaut）是唯一一個去過丁列明家裡的投資機構，賽伯樂的合夥人陳斌在丁列明家坐了半天，最後還是沒有投貝達。理由：財務報表不好看。貝達上市後，陳斌在各個場合表達了錯過貝達的可惜。
貝達的藥物研發進行到Ⅲ期臨床時，正逢2008年金融危機，跨國風投毀約，貝達資金鍊斷裂，眼看著前期的所有投入可能前功盡棄，還是靠杭州市餘杭區政府的1500萬解了燃眉之急。
富達國際是少有的早期投資者。它在2005年就投資了藥明康德A輪，富達集團旗下的斯道資本管理合夥人Jarlon對36氪說，富達能在早期投資醫藥企業，關鍵在於它資金充沛、不對外募資，能承擔長期風險，而更多有3、5、7年退出期限的基金，能在藥企臨床前研究階段就做投資的並不常見。
做早期研發的新藥企業們，要熬過一個難耐的階段。
早年間，新藥企業要靠政府補貼生存。在投資環境並不熱的情況下，新藥企業無奈之下只能衝著“哪個城市給錢多就去哪”的策略建立公司，從上海到蘇州，無錫，一路南移到了廣州。
貝達也是靠當時的浙江省委書記特批，加速了其審批流程後，才免於被“拖死”。其研製的靶向抗癌藥“凱美納”終於在2011年上市—— 時任衛生部長陳竺稱之為民生領域的“兩彈一星”工程——8年時間已經過去了。
研發週期長、失敗率高，這是新藥研發行業的鐵律。靶向抗癌藥“凱美納”讓貝達籠罩在光環之中，但股民們有些按耐不住 —— 貝達2016年上市，迄今市值150多億元，只是恆瑞的不到十分之一，因為直至現在，貝達還沒有研發出第二款新藥，迄今它的98%的營收依然來自凱美納這一款藥物（年銷售額10億元）。
鼎暉投資創新與成長基金副總裁柳丹用了一個形象的比喻， “做藥有點像玩21點，大家從概率上能算出21點，有一定成功的信心。但本質上還是有賭的成分。”
走運的是，正如貝達獲得特批活了下來，PD-1新藥企業集體遇到了政策紅利。
藥品無論中美，都是強監管領域。2015年7月，時任藥監局局長的畢井泉推出了一場“史上最嚴的資料核查”。前後大約200份檔案出臺，要求臨床試驗專案自查，如有問題主動撤回，否則一旦抽查出問題（試驗造假、臨床試驗修改資料等），則“三年內不受理其申請”、“吊銷藥物臨床試驗機構的資格”。
這個看似“嚴厲”的新政，使得約80%的申請專案主動撤回——這使得積壓的臨床申請數從22000個銳減到8000個左右，大大減輕了藥監部門的工作量，從而加快了新藥進入臨床試驗的審批速度。
新藥上市這場原本看不到終點的長跑，頓時變得未來可期。
機構們開始扎堆搶購進入臨床期的新藥企業，尤其是進入II期臨床的最為搶手——從II期臨床獲批進入III期的比率很高，大家都覺得，穩了。
亞盛醫藥A輪估值4,600萬美元；一年後，B輪估值3.72億美元。一家醫療投資機構人士對36氪說，經常是同一家醫藥公司，基本面沒有變化，一年間估值從A億人民幣變成A億美元。
在醫療領域，醫藥和生物技術成為了最火熱的領域。這也是融資均額最高的領域，單筆融資均額達3.3億人民幣，同比增長一倍。
連之前根本不關注醫藥領域的VC，也開始賭Pre-IPO 。“很多人的心態是這樣的，我其實不用看懂你在做什麼，我只要知道上市週期多長，上市和Pre-IPO之間有一個多大的折扣，我就能估算出來我會賺多少錢。”天境生物CFO朱杰倫對36氪說。
資本再次助推新藥研製的爆發。
“2016年前，找我們招募患者的公司還沒有一家中國的新藥企業，”做患者招募的捷信醫藥對36氪說，但這個時點後就出現了大爆發。
“藥神”衝刺
在今年的“醫藥企業家、科學家、投資家”大會會場，恆瑞董事長孫飄揚是不可忽視的存在。這位多年蟬聯中國醫藥榜首富的大佬坐在第一排，陸續有諸多新藥企業的創始人前來畢恭畢敬地打聲招呼。
會場熱鬧的另一端，人群簇擁著百濟神州的中國區總經理吳曉濱，他曾任輝瑞大中華區總裁。百濟神州是最新的造富神話。《福布斯》公開資訊表明， 百濟神州的創始人及CEO歐雷強是第一位出生於美國，通過在華成立公司，身家超過10億美元的人。
恆瑞最早只是家做紅藥水的小藥廠，1990年代董事長孫飄揚花120萬元購入中國醫科院藥研所開發的一款化學類抗癌藥“異環磷醯胺”的專利，這成為了這家公司命運的拐點：1995年，該藥一上市便成為明星產品。此後，恆瑞的專利和研發投入都長年居中國藥企之首，一般佔其年營收的10%，而國內前十強藥企研發投入則通常在銷售額的1%左右。
只是，這個“研發投入第一”的位置去年“易了主” —— 36氪問及孫飄揚如何看待一群新藥企業，尤其以成立不過七年、家底不如自己的百濟神州為例，其2017年投入的研發費用約18.3億元，恆瑞以細微差距屈居第二。孫飄揚側過頭大笑，“我哪有百濟那麼有錢啊，”他接著說，“它的錢又不是自己掙的。”
相比恆瑞醫藥這樣自力更生的“老一輩”，新藥企更善於運用資本。百濟神州，這家7年前成立的抗癌新藥公司，曾先後完成7500萬美元A輪融資和9700萬美元A-2輪融資，更是首家“美股+港股”兩地上市的藥企，融資總額約為9.03億美元。
有沒有足夠的錢做研發，往往決定了一家醫藥公司能走多遠。
“你所知道的所有適應症，百濟都在做臨床，應該有19個臨床試驗吧。為啥其他藥企開展的臨床這麼少呢？說白了，百濟就是有資本加持。”捷信醫藥的創始人林峰告訴36氪，“像百濟這樣重倉投入的，還真是少見。”
醫藥界有個通行的說法：研製一款新藥要經歷“雙十”：耗時10年時間，投入10億美金。這也讓眾多有心做藥的人望而卻步。
百濟正是醫藥界翻天覆地變化的一個例子：資本助力之下的新藥創業者不再愁錢。丁列明對36氪說，“跟以前經歷過的困難相比，現在的日子真的很好了。”
但資本熱和快速發展也帶來了很多問題。
不僅招募臨床病人的成本翻了幾倍，人才的價碼也迅速水漲船高。“招一個首席醫療負責人(Chief Medical Officer,CMO)一年如果沒有300萬-400萬，根本拿不下來，這差不多是美國那邊的價錢了。”Neologics創始人董欣告訴36氪。
資本都知道新藥研發風險高，因此變得尤其追求回報的確定性。這使得多家投資機構追逐同類產品，也造成某些產品上競爭過度：多家新藥企業做同一個靶點。“國外同一個靶點的藥，最多2-3家競爭，因為大家知道市場空間有限，再競爭也是賺不了錢的，國內這個狀況真的是不正常的。”董欣補充道。
這也是為什麼癌症病人不夠用了的原因：大家都在搶同類的腫瘤病人。
恆瑞副總張連山臨採訪結束，輕聲向36氪提了一句，“恆瑞知道有些藥研發不了，自然就放棄了。但有不少公司在明知道做不出來的情況下，依舊投錢進去。”
“搶先一步上市，對企業的市場卡位有重要意義”。諸多醫藥圈人士反覆向36氪提及這一點。作為國內第一家提交PD-1上市申請的企業，信達生物於今年2月底左右主動撤回其上市申請，補充材料之後再次提交。醫藥界對此都議論紛紛。
醫藥創新的難度和風險要遠遠高於TMT等行業，風險投資紛紛搶在一個即將見到曙光的時點進入，但沒人知道等待它們的會是什麼。
“不少企業沒有商業化計劃我其實並不吃驚。”夏瑜對36氪說，“投資人問起生產技術問題，不少新藥企業就說放心，我的生產全是靠藥明康德的。”但問題是，藥明康德無法成為所有新藥企業的外包公司，如果是要做多個產品，遲早需要有自己的生產能力。
“藥品生產不是簡單的購買機器，需要在產品還未進入臨床階段，就提前做準備，選擇一個好的時間節點啟動生產基地的建設。”夏瑜基於自己管理藥品生產的經驗說，生產基地的建設需要提前2-3年，但這也一場心理博弈 —— 藥企是否對藥品上市有十足把握的自信。否則，前期的一切準備都將功虧一簣。
關於未來，老將丁列明的擔憂超出了研發領域。7年過去了，中國的第一款靶向抗癌藥“凱美納”也只進入了1/3的醫院銷售渠道，丁列明面露無奈，“藥做出來了，對新藥企業來說，沒有商業化能力是個問題。”
還有一個隱憂是，國家已經在跟新藥企業們談藥品進醫保的事情，正像文章開頭徐崢面對的那一幕——10月10日，17種抗癌藥進了醫保目錄——但是，國家首先希望砍價。新藥企業最終收益如何，也有風險。
成熟企業已經先行一步，但新成立的公司們還有很多課要補。百濟神州今年已經宣佈斥資22億在廣州建設生物藥基地，與新基醫藥（Celgene）合作銷售，“百濟高薪挖吳曉濱加盟，主要是為了搭建公司未來的銷售體系。”一位接近百濟神州的人士告訴36氪。但36氪走訪的多家藥企，在專案推進到臨床Ⅲ期，還未開始做搭建為商業化團隊。
也許，未來中國會趨近美國的生態：輝瑞這樣的美國的大型藥企會直接購買小型藥企的成果 ——相比前期研發，臨床和建立銷售渠道的花費更大，小公司節省了錢，輝瑞節省了時間——但在這個關頭，先把藥做出來，才是壓倒一切的頭等大事。
然而，上市遠不是終點，二級市場投資者還在等待“藥神”們用一款藥證明自己——手中空無一物的歌禮生物等等幾家新上港股的新藥企業，股價遭遇了腰斬，這並不讓人意外。
中國新藥企業是否仍然存在諸多問題、又能否解決它們？談到這，天境生物CFO朱杰倫情緒突然激動，拍著桌子說，“ 先別管那麼多，國內大家藥都吃不著，不管怎樣先把藥做出來 ！”
對於這個行業不少人而言，做藥已經遠遠超出了單純的商業範疇，有人家屬就是癌症患者。極度困難時，不少人想過放棄，但自己也說不清楚為何留到現在。
不管怎樣，曙光就在眼前了。
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