腫瘤細胞免疫治療之CAR-T技術（中）：全球市場總量超600億美元，從海外巨頭看國內公司反超機會
探針資本獨立出品，歡迎共同討論~請加微信號S-caffeine
三、CAR-T的政策環境分析
（一）政策分析
為應對CAR-T的研發趨勢，國家制定了相應的管理、評審政策。
2017年11月，在《治療用生物製品註冊受理審查指南（試行）》的指導下，CDE開始受理國內CAR-T治療藥品臨床試驗申報。同年12月11日，南京傳奇生物的CAR-T專案LCAR-B38M細胞製劑，以1類新藥遞交臨床試驗申請，成為CAR-T專案以藥物進行監管後，首個國內提交的CAR-T專案臨床試驗申請。隨後，部分公司CAR-T專案也相繼獲得新藥研究申請審批受理。
2017年12月22日《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》正式頒佈。該《指導原則》指出細胞治療臨床試驗設計與傳統臨床試驗設計不同，申請人可根據擬申請產品的具體特性自行擬定臨床研究分期和研究設計，一般按研究進度可分為早期臨床試驗階段和確證性臨床試驗階段，這將極大減少臨床試驗所需要的時間。同時，對於已有人體試驗資料，可以有條件地免除不必要的動物試驗，根據實際情況，不同程度接受非註冊臨床試驗資料，這將加快細胞治療產品在我國儘早上市。
（一） 市場容量
3.2.1 全美CAR-T市場預測：總容量約380億美元，其中血液腫瘤約百億美元
CAR-T目前較為成熟的應用還是在血液腫瘤方面，尤其是B系白血病和非霍奇金淋巴瘤治療領域。
2017年8月30日，諾華的CAR-T 產品Kymriah（tisagenlecleucel，CTL019）成為FDA 批准的首款基因療法，也是全球範圍內批准的首款CAR-T療法，用於治療兒童和年輕成人(2~25歲)的複發性/難治性急性淋巴細胞白血病，定價47.5萬美元。
另外，2017 年4 月，Kymriah 獲得FDA批准的用於治療復發或難治性（r/r）瀰漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）的突破性療法認定。美國時間2018年5月1日，Kymriah獲批用於治療復發或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者(先前接受過兩次或以上的系統治療)作為第二個適應症。
2017年10月18日，吉利德（Kite）的Yescarta（axi-cel，KTE-C19）成為批准的第二款CAR-T 療法，用於治療罹患特定型別的大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，也是首款獲批用於治療NHL的基因療法，定價37.3萬美元。
然而在髓系白血病，包括AML和CML；骨髓瘤；霍奇金淋巴瘤；及實體瘤，如結直腸癌、肺癌、肝癌等方面，研發還較為早期，存在未來被應用的無限可能。
按照Cancer Statistic 2018資料，2018年美國新增癌症患者將達到173.535萬人。年新增ALL患者5,960人、CLL患者20,940人、NHL患者74,680人。年新增AML患者19,520人、CML患者8,430人、HL患者8,500人、骨髓瘤患者30,770人、腦或神經瘤患者23,880人、前列腺癌患者164,690人、肺及支氣管癌234,030人。
已知Kymriah定價47.5萬美元，Yescarta定價37.3萬美元，考慮到CAR-T 的研發、生產、質控、物流成本及適用患者的數量，結合現有CAR-T產品的定價與療效等因素，假設之後新上市的CAR-T產品客單價平均單人單次輸注為35萬美元。
其他尚在研發階段的CAR-T療法用於其他癌症領域的全美市場容量為（因技術尚在研發試驗階段，保守假設滲透率僅為5%）：
（173.535萬人-10.158萬人）×35萬美元×5%=286億美元
因此，全美CAR-T市場容量樂觀時為381億美元，市場一般時為362億美元，保守時為343億美元。
3.2.2 全球CAR-T市場預測：總市場容量超600億美元
2018年4月，西南證券的一份研報提到“由於前20大抗腫瘤藥的全球銷量是美國銷量的1.75 倍，所以我們認為全球血液瘤市場是美國市場的1.75 倍。”
倘若，全球CAR-T市場也是全美CAR-T市場的1.75倍，則全球CAR-T市場樂觀時，市場容量可達到666.75億美元；市場發展一般是，市場容量為633.5億美元；市場保守時，容量為600億美元。
3.2.3 中國CAR-T市場預測：總容量約800億人民幣，其中血液腫瘤約150億人民幣
目前，國內仍未有CAR-T產品獲得上市批准。雖然諾華的Kymriah和Kite的Yescarta已獲FDA批准上市，但它們若想進入中國，也需在NDA後獲得CFDA的批准。2017年12月5日，復星醫藥與Kite Pharma在中國合資成立復星凱特，由此獲得Yescarta在中國的商業化權利以及後續產品的優先授權。今年5月，該產品已收到CFDA的《受理通知書》，但目前尚未獲得上市批准。
在國產CAR-T方面，截止至2018年7月25日，CDE受理的CAR-T產品IND申報共有24個，目前已發件8個專案，沒有申請NDA的專案。其中，針對CAR-T治療白血病或淋巴瘤的專案有18個，針對多發骨髓瘤的專案有5個，針對肝細胞癌的專案有1個。
按照Cancer Statistics in China, 2015資料，2015年中國新增癌症患者將達到429.2萬人。其中白血病患者7.53萬人、淋巴瘤患者8.82萬人、結直腸癌患者37.63萬人，肝癌患者44.61萬人，肺癌患者73.33萬人。
假設我國年新發癌症增幅為3%，則2018年，預計中國新增癌症患者將達到469萬人，其中白血病患者8.23萬人、淋巴瘤患者9.63萬人。另外，在我國多發性骨髓瘤的發病率約為十萬分之一，則多發性骨髓瘤患者約1.4萬人。
考慮到國產CAR-T 的研發、生產、質控、物流成本及適用患者的數量，結合現有CAR-T產品的定價與國內基本經濟水平等因素，假設之後國產上市的CAR-T產品客單價平均單人單次輸注為30萬人民幣。
其他尚在研發階段的CAR-T療法用於其他癌症領域的中國市場容量為（因技術尚在研發試驗階段，保守假設滲透率僅為5%）：
（469萬人-19.26萬人）×30萬人民幣×5%=674.61億人民幣
因此，中國CAR-T市場容量樂觀時為819億人民幣，市場一般時為790億人民幣，保守時為761億人民幣。
（二） 競爭格局
在國際上，諾華、Kite 以及 JUNO三巨頭走在研發前沿，不斷取得突破性進展。
目前美國已有諾華的CAR-T 產品Kymriah和Kite的Yescarta上市，分別針對白血病和非霍奇金淋巴瘤，同時獲得美國醫保支援。
中國還沒有批准細胞治療產品作為藥品上市，但在批准臨床上情況較多。
在抗腫瘤藥物的申報情況來看，截止至2018年7月25日，CDE受理的CAR-T產品IND申報共有24個，其中，針對CAR-T治療血液腫瘤的專案有23個，涉及適應症包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤。針對實體瘤有1個，為肝癌。
目前申報IND的專案中，有8個專案已發件，分別來自南京傳奇、藥明巨諾、上海恆潤達生、上海優卡迪等企業。
（四）海外經典案例企業及產品分析
3.4.1 諾華（Novartis）
諾華（Novartis）成立於 1996 年，總部位於瑞士巴塞爾，是一家主營業務涵蓋創新專利藥、眼科保健、非專利藥、消費者保健和疫苗及診斷等多個領域的國際性製藥及生物技術公司。
2012 年8月，諾華與賓夕法尼亞大學達成合作協議，獲得授權開發基於賓大研究成果的CAR-T細胞療法，並斥資 2000 萬美元建立實驗室，同時成立獨立的基因和細胞療法團隊，開始進行CAR-T的研發。2014 年諾華正式向 FDA 提交 IND 申報，2015 年4月開始臨床實驗。2016年8月，諾華的CAR-T細胞療法技術逐漸成熟，於是開始全力推動CTL019療法治療兒童和青少年中復發和難治型（r/r）B細胞急性淋巴性白血病(ALL)的研發。2017年3月, FDA接受CTL019用於r/r B-ALL適應症的生物製劑許可申請（BLA），並且頒發優先評審資格，評審期縮短至6個月；2017年8 月 30 日，CTL-019獲 FDA上市批准，成為全球第一個獲批的CAR-T 細胞治療產品，產品名為Kymriah。
最新官網資料表明，Kymriah針對 r/r B-ALL 的CAR-T 臨床治療，三個月內客觀緩解率達 83%（N=52），其在關鍵臨床試驗中3個月應答率為82%，6個月生存率為89%，12個月生存率為79%，顯示出CAR-T細胞療法的顯著效果。其中，49%的患者經歷了3級及以上級別的細胞因子風暴（CRS）的副作用，18%的患者經歷了3級及以上級別的神經系統事件（具體症狀包括：頭痛、昏迷、焦慮、癲癇等），但並未出現發生腦水腫的患者。
為了獲得FDA對Kymriah第二個適應症（r/r DLBCL）的批准。2017年12月10日，諾華和賓大在美國血液學學會（ASH）上聯合公佈了名為JULIET的全球關鍵Ⅱ期臨床實驗研究新資料，評估Kymriah (CTL019)在 r/r DLBCL 中的療效。資料顯示：81例患者在3個月或更早時間的隨訪中，總體有效率(ORR)為53%，完全緩解率(CR)為40%，部分緩解率(PR)為14%。Kymriah輸注6個月後，總體有效率(ORR)為37%，完全緩解率(CR)為30%，部分緩解率(PR)為 7%。
資料來源：諾華官網，探針資本整理
副作用方面，58%的患者出現CRS，其中有 23%出現 3/4 級 CRS(15%3 級，8%4 級)。 21%的患者出現了神經系統事件，並且 12%的 患者為 3/4 級。另外，分別有 27%、20%和 13%的患者發生持續超過 28 天的 3/4 級血細胞減少、3/4 級感染和 3/4 級發熱性中性粒細胞減少的症狀。輸注後30天內有三名患者死於相關疾病持續惡化，但並沒有出現腦水腫或死亡事件。
資料來源：諾華官網，探針資本整理
2018年1月17日，諾華宣佈FDA授予Kymriah治療DLBCL成人患者上市申請優先審評資格；同時宣佈歐盟EMA對Kymriah用於r/r B-ALL和r/r DLBCL治療的上市申請（MAA）授予加速評估認定。美國時間2018年5月1日，美國FDA批准諾華用於治療復發或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者(先前接受過兩次或以上的系統治療)的CAR-T細胞治療藥物Kymriah(tisagenlecleucel，CTL019)第二個適應症。
Kymriah定價 47.5 萬美元。2018年4月1日，美國醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）宣佈為諾華公司的CAR-T療法Kymriah向醫院支付50萬美元，用來負擔購買了Part B（補充性醫療保險）的殘疾人、終末期腎癌患者和65歲以上特殊患者的CAR-T部分費用，這部分患者自身承擔20%左右的治療費用。據諾華官網披露，2018年第一季度，Kymriah實現1200萬美元的銷售收入。
3.4.2 Kite Pharma（已被Gilead 收購，與復星醫藥合作成立復興凱特）
Kite Pharma成立於 2009 年，2017年8月28日被Gilead以119億美元收購。Kite製藥總部位於美國加州 Santa Monica，公司致力於開發新型腫瘤免疫治療產品，是當下全球腫瘤 T 細胞治療研發最領先的企業之一，是全球唯一擁有美國國立衛生研究院（NIH）許可的藥物公司，與美國國家癌症研究所（NCI）和美國國立衛生研究院（NIH）都建立了廣泛的合作關係。
2015年1月，安進預付6000萬美元，與Kite Pharma開展合作，研發新的腫瘤免疫療法，促進CAR-T細胞免疫療法的研發和商品化。2015年12月，Kite在ASH年會上公佈了其CAR-T療法KTE-C19-101（ZUMA-1）針對難治性惡性NHL的I期臨床資料。同時，KITE公司KTE-C19治療NHL在II期臨床試驗階段被FDA授予突破性治療藥物資格。
2016年9月，Kite公佈了KTE-C19的二期臨床研究中期資料（ZUMA-1），資料顯示瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL，51位患者）總體反應率ORR達到76%，完全緩解率CRR達到47%；轉移濾泡性淋巴瘤（TFL，11名患者）總體反應率ORR達到91%，完全緩解率達到73%。療效達到預期。
但2017年5月，KTE-C19 試驗中出現一名患者因腦水腫死亡，對於 BLA 申請產生一定的負面影響。2016年12月，Kite宣佈用ZUMA-1的最新關鍵性資料向FDA提交上市註冊申請，2017年10月18日，Kite製藥的產品 KTE-C19 獲 FDA 批准上市。FDA 批准該產品適應症為治療在接受至少2 種其它治療方案後無響應或復發的特定型別的瀰漫大B細胞淋巴瘤成人患者，也成為繼諾華 CTL-019 後全球第二例CAR-T細胞免疫治療技術產品。
為評估 Yescarta 緩解的耐受性，Kite 對參與 ZUMA-1 研究的難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者（n=108）進行了最短一年的隨訪，後續隨訪證明效果確實顯著。在傳統治療下只能生存 6 個月的DLBCL 晚期患者，在接受 Yescarta 治療一年後仍有一半以上患者存活，中位生存期預計15.4個月。
目前，該產品定價為 37.3 萬美元，CMS為購買Part B（補充性醫療保險）的患者向提供Yescarta療法的醫院支付395,380美元，患者需要自付的最低分攤付款額（Co-payment）為79,076美元。同時，患者還需繳納1340美元作為報銷的“門檻費”。
截止2018年7月，Kite共有7項CAR-T 在研療法，其中涉及KEC-C19有3項。此外，還開始研究多發性骨髓瘤（MM）的以BCMA為靶點的CAR-T細胞療法。
資料來源：Kite Pharma官網
為了將CAR-T產品國際化擴張，進入亞洲市場，2017 年 1 月 9 日，Kite宣佈與日本第一三共合作，引進 KTE-C19 產品在日本的研發、商業化，首付加里程碑合計超過 2 億美元。 2017年1月10日，復星醫藥宣佈Kite與上海復星醫藥產業（復星醫藥全資子公司）成立合資公司——復星凱特生物，致力於開拓中國市場。
3.4.3 Juno（已被Celgene收購，與藥明康德合作成立上海藥明巨諾）
Juno於2013年成立，總部位於美國華盛頓州西雅圖，是一家由 Fred Hutchinson 癌症中心、斯隆-凱特琳癌症中心以及西雅圖兒童研究機構合作成立的小型生物製藥公司，主要研發CAR-T和TCR-T細胞療法，原細胞療法三巨頭之一（JCAR015夭折之前）。2018年1月，以90億美元價格被 Celgene 收購。
Juno進展最快、最成熟的CAR-T 產品 JCAR015，因治療過程中出現多名患者神經毒性作用死亡和腦水腫死亡被 FDA兩次叫停，2017年3月Juno正式宣佈終止 JCAR015的II期臨床試驗，導致其CAR-T研發進度落後於競爭對手諾華與凱特。
但Juno的另一款產品JCAR017在治療復發或難治的B細胞非霍奇金淋巴瘤中安全性和治癒率好於諾華。該藥已獲得了美國FDA授予治療r/r侵襲性大 B細胞NHL的突破性療法認證，同時也被歐洲EMA授予治療 DLBCL的PRIME資格。2017年12月9日，Juno在ASH年會上公佈了其CAR-T療法JCAR017治療復發/難治性 CD19+非霍奇金淋巴瘤的階段性試驗成果。在接受了高劑量（DL2=1億細胞）治療的19例核心組患者中，3個月整體緩解率達到74%（14例），完全緩解率為68%（13例）；6個月完全緩解率為 50%（7例）。
副作用方面，67核心組患者中 1%（1例）的患者出現了嚴重的CRS反應，15%（10例）的患者出現了嚴重的神經毒性反應，58% (39例)無CRS或神經毒性反應。
另外，Juno還有針對靶點WT-1的JTCR016，已開展針對急性髓性白血病、非小細胞肺癌、間皮瘤三個適應症的I/II 期臨床試驗。
2016年4月，藥明康德與 Juno 合作成立上海藥明巨諾生物科技有限公司，加速 CAR-T 產品研發及產業化。公司主要負責在中國境內研究並開展細胞免疫療法。2018年3月8日藥明巨諾宣佈完成由淡馬錫、紅杉資本中國基金和元明資本領投的9000萬美元A輪融資。2018年6月27日，藥明巨諾宣佈其CAR-T產品JWCAR029已在CFDA成功申報IND，並進入臨床試驗階段。
3.4.4 Bluebird（與Celgene合作研發）
Bluebird成立於1992年，總部位於美國馬薩諸塞州劍橋市，是一家臨床階段的生物技術公司，致力於為治療嚴重的遺傳疾病和罕見疾病開發革命性基因療法。
2013年3月，Bluebird和Celgene達成戰略合作，共同開發 CAR- T療法，簽署的合作協議囊括里程碑金額合計達2.25億美元。2015年6月，雙方修訂合作協議，決定重點開發靶向BCMA的候選藥物，將重點集中於靶向B細胞成熟抗原(BCMA)CAR-T細胞療法研究(bb2121)，相關費用合計2500萬美元。2018年3月，Celgene與bluebird達成合作研發協議，將共同研發和商業化bb2121療法，美國地區研發費用和收益5:5分成，Celgene將獨自運作bb2121在美國以外市場的藥品生產和商業化事宜，Bluebird獲得里程碑付款和銷售分成。
2017年12月，Celgene 和 Bluebird在ASH年會上聯合公佈了一項中位隨訪時間為40周（整體範圍：6.6-69 ）的CRB-401試驗臨床Ⅰ期結果。該試驗評估了CAR-T 細胞療法 bb2121在21名晚期復發或難治性多發性骨髓瘤患者中的安全性和療效。資料顯示：
bb2121 療法目前正在進行關鍵的Ⅱ期臨床試驗，同時，第二代anti-BCMA CAR- T療法bb2127也進入了臨床Ⅰ期。Bluebird的bb2121憑藉優異的Ⅰ期有效性和安全性資料，2017年11月，分別獲得FDA的突破性藥物資格和EMA的優先藥物資格，預計將在 2019 年申報 FDA（first filing）。
3.4.5 Cellectis（與Servier及輝瑞合作研發）
Cellectis在1999年成立於法國巴黎，以異體通用型CAR-T 細胞開發，成為具有趕超 CAR-T 領域三巨頭的技術轉型公司，擁有全球首個FDA 批准臨床試驗的通用型CAR-T 產品UCART123。
Cellectis的工程化通用型T 細胞具備著同種異體、冷凍狀態、“現成”等優勢，可應用於多個患者，是 CAR-T 治療的一個新方向。Cellectis通過自主研發的TALEN技術敲除了CAR-T 細胞的αβT細胞受體 (TCR) 以及 CD52基因，在組織相容性問題上邁出了歷史性一步。目前 Cellectis 總共有4個在研產品，其中針對CD-19靶點的UCART19和針對CD-123靶點的UCART123已進入臨床 I 期，兩種產品均用於治療血液腫瘤。
Cellectis的通用型CART 研發一波三折，歷程如下：
3.4.6 Bellicum
Bellicum製藥公司（NASDAQ:BLCM）成立於2004年，位於美國休斯敦，是一家專注於發現和研製治療各類癌症的創新細胞免疫療法的生物製藥公司，其針對的疾病包括血癌，腫瘤，以及罕見遺傳性血液病等。
Bellicum的核心技術之一是分子開關rimiducid，通過給訊號域引入並結合特殊設計的CID（化學誘導的二聚體化技術），給CAR-T療法新增一個分子開關，通過小分子 rimiducid 來控制訊號通路的開閉，使得細胞療法變得更可控；從而解決了個體差異大、劑量難以控制、易出現嚴重副作用等問題，對治療效果進行質量調控。
Rimiducid分子開關作用機制
圖片來源： Bellicum官網，探針資本整理
公司依託 CID 平臺，結合 CAR-T 技術，開發了自殺開關 CIDeCAR 、活性開關GoCAR-T、針對骨髓移植和TCR-T治療的自殺開關 CaspaCIDe及針對DC的DeCIDe。
活性開關GoCAR-T主要功能為誘導T細胞的啟用和增殖，在研產品有BPX-601。體外研究資料表明，靶向前列腺幹細胞抗原（PSCA）的GoCAR-T產品對T細胞增殖及細胞因子的釋放有明顯的促進作用。
BPX-601療法基於公司的GoCAR-T技術，目前處於臨床一期試驗階段。這項名為“BP-012”的I期臨床試驗(ClinicalTrail.org 註冊號：NCT02744287)是一項開放的非隨機性劑量研究試驗，在貝勒大學醫學中心進行，主要是為了在30名不可手術切除的胰腺癌患者身上評估BPX-601聯合Rimiducid治療的安全性以及有效性。
傳統CAR-T技術和GoCAR-T技術對比
圖片來源：Bellicum官網，探針資本整理
自殺開關CaspaCIDe技術主要功能是誘導T細胞凋亡，相關產品有BPX-501和 BPX-701。BPX-501是目前Bellicum公司進展最快的細胞療法藥物。雖然BPX-501 在2018年1月的臨床試驗中造成三例腦損傷，導致臨床試驗被FDA叫停，但該產品在歐洲的BP-004 臨床試驗仍然繼續。
3月13日，Bellicum公佈在研候選療法BPX-501用於小兒急性髓系白血病(AML)和原發性免疫缺陷（PIDs）治療的中期資料，該產品獲得高緩解率和高生存率。資料表明，BPX-501 T細胞有潛力對AML患者達到持久的抗白血病作用。
在該研究中，38名haplo-HSCT後接受BPX-501治療的兒童AML患者獲得了完全緩解。中位隨訪1年後，無復發生存率和總生存率分別為91.5%和97.3%。而相對照的則是文獻中報道的接受幹細胞移植兒童AML患者60%-80%的一年期生存率。
Bellicum研發管線
圖片來源：Bellicum官網，探針資本整理