癌症生存率整體大幅提高，這個墊底的型別希望在哪兒？
【編者按】
本文來源於菠蘿因子，作者80後菠蘿博士；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
（一）
最近看到一張好圖，展示了美國各種癌症型別在過去40年的生存率變化。隨著現代醫學和科學的發展，患者生存率已經普遍大幅上升。 整體上，5年生存率從50%提高到了67%。
很顯然，網上所謂的"去正規醫院肯定死得更快"的說法，純粹是睜眼說瞎話。
但進步是很不均衡的。
在圖片上方，前列腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌等整體生存率很高，分別高達99%，98%和90%，絕大多數都不是絕症，患者應該有信心能戰勝它們。而在底部，胰腺癌、肝癌、肺癌等依然挑戰巨大。
今天，我們以長期墊底的胰腺癌為例，聊聊難治腫瘤背後的一些生物學原因。
1970年，胰腺癌的生存率是2.5%，過了40年，依然只有8.2%，最近隨著手術後輔助化療的改進，又有了一些進步，但還是屬於最危險的腫瘤型別之一。在美國，雖然它發病率排不進前10，但每年因它去世的患者數量，無論男女都排名第4。
為什麼胰腺癌這麼危險？戰勝它的希望在哪裡呢？
在我看來，胰腺癌難治主要有3個原因：很難早期發現；缺乏好的靶向藥；腫瘤微環境複雜。
正是這3點導致了胰腺癌治療效果不好，但同時，它們也指明瞭科研方向，是未來戰勝胰腺癌的希望所在。
（二）
先說第一點：胰腺癌很難早期發現。
任何腫瘤，都是早發現，早治療，早治癒。
早期腫瘤治療簡單，通常手術或放療這種區域性治療就夠了，生存率往往接近100%。而晚期腫瘤治療複雜很多，生存率也有明顯差距。
美國的乳腺癌之所以存活率特別高，重要的原因就是因為早期發現比例很高。
一是由於乳腺癌早期就有症狀（乳頭溢液，面板改變，出現包塊等）；二是器官在表面，腫塊可以被直接摸到；三是由於乳腺癌有比較好的篩查手段（鉬靶）。
而胰腺癌三個都不沾。
早期沒有明顯症狀，腫塊無法直接被摸到，目前也沒有簡單的篩查手段。
這導致胰腺癌一般發現就是晚期，基本診斷的時候都已經轉移。能手術的胰腺癌患者生存期更長，但很遺憾，這類早期一些的患者比例只有15%左右。
膽管癌、肝癌、卵巢癌等腹腔內的腫瘤，也都因為類似的一些原因，晚期比例很高，治療效果不好。
胰腺癌其實並不是完全無法篩查。依靠針對性的影像學檢查，包括內鏡超聲，增強CT或核磁共振，是有可能早點發現的。
但問題是上述方法太麻煩，而且太貴了，所以只能用於高危人群，比如有家族胰腺癌史的人。由於胰腺癌整體發病率低，讓沒有症狀的老百姓去做這些檢測，註定了絕大多數都是浪費錢，這樣的篩查是很難推廣的。
我們需要更簡單和便宜的篩查手段。在我看來，這比開發新藥更加重要。
幸運的是，由於商業價值巨大，胰腺癌篩查的研究投入很大，很多公司都在嘗試。有的檢測基因變化，有的檢測代謝產物，有的檢測血糖指標，也有的使用綜合手段。或許在不久的將來，一滴血查胰腺癌就會成為現實。
（三）
胰腺癌治療面臨的第二個困難，是缺乏靶向藥物。
有效的靶向藥能迅速改變患者命運。過去10多年，攜帶EGFR突變或ALK融合突變的非小細胞肺癌患者生存質量大幅提高，生存期顯著延長，最大的功臣就是相應的靶向藥，從1代到2代，再到最近的3代藥。
任何腫瘤細胞都有基因突變，胰腺癌也不例外，只不過它不是EGFR或ALK突變，所以沒法直接用肺癌的藥。
胰腺癌中最常見的是KRAS基因突變，80%以上患者都攜帶這個突變。KRAS是最常見的致癌基因，沒有之一。無數研究都表明，只要能抑制胰腺癌細胞的突變KRAS活性，就能有效控制腫瘤生長，殺死癌細胞。
但問題是，經過幾十年的研究，針對KRAS的靶向藥還沒有被成功開發出來。
除了胰腺癌，肺癌、結直腸癌、卵巢癌、膽管癌裡也都有一部分是KRAS突變導致的，由於缺乏好藥，目前這類患者整體治療效果都不太好。
無論從科學角度，還是商業角度，KRAS靶向藥都是製藥界的聖盃。誰能開發出KRAS靶向藥，誰就會名垂青史，也肯定會發大財。因此，雖然過去幾十年持續失敗，但大家從來沒有放棄，不斷有新的方法被嘗試。
最近幾年，又有新的曙光出現。
2013年，《自然》雜誌發表突破性論文，來自美國加州大學舊金山分校的研究者用新的技術，發現了一類新的化合物，能抑制KRAS G12C這種特殊的突變蛋白活性。
很快，一批生物技術公司參與進來，開始用新思路來開發KRAS靶向藥。
經過幾年的努力，2019年有兩個新藥已經正式進入了臨床試驗，分別是來自Amgen（安進）的AMG510和Mirati 的MRTX849，這倆藥都是針對KRas G12C這個特殊突變亞型的。第一批患者已經開始治療了，非常期待看到臨床資料。
KRAS靶向藥還在開發早期，但另一類靶向藥在胰腺癌中已經成功了！
這就是PARP抑制劑，一類針對PARP蛋白的靶向藥。
上市的PARP抑制劑有好幾個，主要被批准用於卵巢癌和乳腺癌，治療效果最好的人群是攜帶BRCA1/2基因突變的患者。有趣的是，胰腺癌中也有5%-9%的患者攜帶BRCA1/2基因突變。研究發現，這些患者也可以從PARP抑制劑中獲益。
就在今年2月，PARP抑制劑奧拉帕利的一項3期臨床試驗取得成功，與安慰劑相比，顯著延長了攜帶胚系BRCA基因突變的胰腺癌患者的無進展生存期。
僅僅兩個月以後，在2019年美國癌症研究協會（AACR）年會上，另一個PARP抑制劑蘆卡帕利（Rucaparib）也在晚期胰腺癌中展現療效。19例患者中，7例患者腫瘤都顯著縮小，包括1例完全緩解和6例部分緩解。
我相信，PARP抑制劑被批准上市治療BRCA1/2突變胰腺癌，只是個時間問題。
（四）
假如開發除了能殺死胰腺癌細胞的藥物，比如KRAS抑制劑，是不是就一定能成功呢？
還不一定！因為治療胰腺癌還有第三個挑戰，就是腫瘤的微環境特殊，藥物很難進去。
就像每個人都生活在特定環境（包括自然環境和社會環境）中，每個腫瘤細胞也處在自己特定的微環境中。這個微環境由其它細胞，還有各種有機和無機的化學成分組成。微環境對腫瘤的生長、轉移、耐藥等特性都非常重要。
胰腺癌的微環境非常奇特，最大的特點就是“裹得嚴實”：各種各樣的微環境細胞及它們分泌的各種成分，包括大量透明質酸（玻尿酸），形成了“間質”，就像一個強大的保護罩，把腫瘤細胞包裹在中間。
大家可能想象不到，一個胰腺癌腫瘤裡，只有10%~20%是真正的腫瘤細胞，剩下的80%~90%都屬於間質成分，它們都是癌細胞的幫凶。
再好的藥，碰不到癌細胞，也就無法發揮效果。胰腺癌周圍的層層保護，不僅讓藥進不去，甚至連免疫細胞也進不去。這導致無論化療，還是最近的PD-1免疫療法，對胰腺癌效果都不好。
就像一些國家縱然看朝鮮不爽，使出各種手段出擊也不一定能成功，因為周圍的保護圈太強了。
相反，白血病之所以整體治療效果比較好，一個很大的原因，就是癌細胞周圍的微環境沒有這麼強的保護性。事實上，絕大多數白血病癌細胞就在血液迴圈裡獨自漂流，只能自求多福。一旦遇到強大的化療藥、靶向藥之類，很容易就被殺死了。
因此，科學家普遍認為，要突破胰腺癌細胞治療的瓶頸，需要雙管齊下：一方面要攻擊癌細胞，另一方面要削弱保護癌細胞的微環境。
怎麼削弱微環境呢？目前還沒有定論，科學家在嘗試各種各樣的辦法。
比如，美國一家名為Halozyme的生物技術公司在試“透明質酸酶（PEGPH20）”。前面說了，透明質酸，也就是美容用的玻尿酸，是胰腺癌間質的重要成分。透明質酸酶，顧名思義，是專門降解透明質酸的酶。動物模型中，使用這個酶能有效清除間質中的透明質酸，增加化療和免疫治療在胰腺癌中的治療效果。受此鼓勵，“透明質酸酶+化療”、“透明質酸酶+免疫療法”的多個臨床試驗正在胰腺癌中積極開展，期待有好訊息。
還有更多的研究正在進行。
比如，就在上個月，美國科學家在頂尖雜誌《自然》上發文，發現LIF蛋白，一種生長因子，是胰腺癌細胞和微環境細胞之間溝通的重要訊號，如果抑制它，就可能打破保護，讓藥物更好地殺死腫瘤細胞。
（五）
總結一下，胰腺癌目前治療效果不佳，不是偶然的，背後有多個重要的生物學原因。要想戰勝它，我們需要多管齊下。
第一，要找到便宜有效的篩查手段，讓更多早期胰腺癌能被發現；
第二，要開發針對胰腺癌中KRAS突變蛋白的靶向藥；
第三，要找到消除胰腺癌間質保護的辦法。
突破這三點，我們就有希望看到胰腺癌早日被攻克，成為一種慢性病！
致敬生命！
參考文獻：
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Antifibrotic therapy disrupts stromalbarriers and modulates the immune landscape in pancreatic ductaladenocarcinoma. Cancer Res 2019;79: 372–86.
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