中國科學家造出只有父親沒有母親的小鼠
今日，諸多科技媒體被一條突破性進展刷屏——來自中國科學院動物研究所的李偉課題組、周琪課題組、以及胡寶洋課題組聯合發表的一項研究表明，利用幹細胞技術與基因編輯技術，我們能造出雙親都是同一性別的小鼠！也就是說，這些小鼠要麼有兩名母親，卻沒有父親；要麼有兩名父親，卻沒有母親。
這項重磅研究，今日線上刊登在了《細胞》子刊《細胞-幹細胞》上。
▲本研究的三位通訊作者李偉研究員、周琪研究員、以及胡寶洋研究員（圖片來源：中國科學院動物研究所）
不需另一半也能繁衍後代？
男女結合才能生兒育女，這對於人類來說似乎是顛撲不破的真理。但倘若我們把目光投向整個動物界，就能發現“性別不同的兩個個體”，並不是繁衍後代的必要條件。對於許多爬行動物、兩棲動物、乃至魚類來說，只靠自己，就能產下諸多後代。
▲一些爬行動物表示，繁衍後代並不需要另一半的參與（圖片來源：Pavel Ševela [CC BY-SA 4.0 （https：//creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0）]， from Wikimedia Commons）
舉例來說，在2010年，科學家們發現一條雌性紅尾蚺蛇（ Boa constrictor ）通過無性繁殖，生下了22條小蛇。後續的染色體分析確認，這些後代的誕生，的確沒有依賴雄性的參與（雄蛇的染色體為ZZ型，雌蛇的染色體為ZW型，而無性繁殖產生的後代染色體均為罕見的WW型）。對此，科學家們除了大呼神奇之外，並不理解背後的生物學機理。
高等動物能無性繁殖嗎？
既然爬行動物能夠無性繁殖，哺乳動物能不能也做到呢？很遺憾，在自然條件下，這看起來是一個不可能完成的任務。其中的原因，在於一種叫做“基因組印記”（genomic imprinting）的現象。這是指由父親或母親提供的基因，有一些會被“關閉”，失去活性。只有來自父母雙方的基因湊在一起，才能產生互補，讓後代正常發育。
▲ 新生命的誕生需要父母雙方的參與，在生物學上是有原因的（圖片來源：Pixabay）
舉個例子，人類中有一條叫做 IGF2 的基因，對於發育和生長起到了至關重要的作用。但有趣的是，只有來自父親的 IGF2 基因才具有活性。儘管母親提供的 IGF2 基因從DNA序列上看，可以和父親的基因一模一樣，但它們就是會被關閉，無法產生作用。同樣的，也有一些基因只有靠母親遺傳，才能發揮功能。
這就解釋了為啥自然環境中，哺乳動物的誕生需要父母雙方的參與——如果只有父親或母親提供遺傳物質，勢必會有一些基因無法順利表達，造成缺陷，影響胚胎髮育。
“輝夜姬”的誕生
如果我們能改變“基因組印記”，讓來自母親的基因看起來和父親的基因一樣，不就能造出只有母親，沒有父親的小鼠了嗎？利用這個方法，一支日本團隊在2004年率先取得了成功——他們造出的一隻小鼠有兩位母親，卻沒有父親。科學家們把這隻小鼠命名為“輝夜姬”，這是日本神話中誕生於竹子的嬰兒。這隻小鼠順利活到了成年，並和其他小鼠正常繁衍，產下了後代。
“但這隻小鼠依舊存在一些缺陷，而且其方法難以應用，非常不實際。” 周琪研究員說道。
這的確是一個事實。為了“輝夜姬”的順利誕生，日本團隊一共製造出了460個小鼠胚胎，只有10只順利出生，更只有1只活到了成年。顯然，這項技術還有很大的提升空間。
中國科學家的突破
而這正是中國科學家的突破所在。這支團隊發現，單倍體胚胎幹細胞（haploid embryonic stem cells）帶有更少的“基因組印記”。“我們發現單倍體胚胎幹細胞更接近於原始生殖細胞，這是卵子和精子的前體，” 胡寶洋研究員說道：“在配子（卵子和精子）中發現的‘基因組印記’被‘抹除’了。”
▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）
在來自雌性小鼠的單倍體胚胎幹細胞中，科學家們利用先進的基因編輯工具CRISPR-Cas9系統，額外移除了3個“基因組印記”的重災區。這樣一來，這些幹細胞裡的遺傳物質，就能保持較好的基因表達活性。
隨後，科學家們將這些幹細胞的遺傳物質注射到了處於M2期的卵母細胞中，誘導胚胎的發育與形成。用這種方法生出的小鼠，體內就帶有兩個母親的遺傳物質。研究人員們最終制造了210個胚胎，其中29只小鼠順利誕生，不少順利生長到了成年，並生下了自己的後代。可見，這項技術的成功比例要來得更高。
▲只有母親，沒有父親的小鼠發育一切正常，自己也成功產下了後代（圖片來源：Leyun Wang，中國科學院動物研究所）
如果說製造“只有母親，沒有父親”的小鼠已經夠複雜了，那製造“只有父親，沒有母親”的小鼠則還要複雜……
利用類似的方法，科學家們在雄性小鼠的單倍體幹細胞中，移除的“基因組印記”重災區高達7處。隨後，他們將這些遺傳物質與另一隻雄性小鼠的精子一塊，注射到了一個沒有細胞核的卵子中。隨後，這個細胞會在代孕小鼠的體內發育成胚胎，生出新的小鼠，它們只帶有兩名父親的遺傳資訊。
▲造出只有父親，沒有母親的小鼠，可以說是一個突破（圖片來源：Leyun Wang，中國科學院動物研究所）
這個方法要難多了。在477個胚胎中，只有12只小鼠成功誕生。其中，10只小鼠在出生2天后死亡。剩下的2只小鼠，也沒有活到成年。後續研究發現，即便經歷瞭如此多的基因編輯，依然有一些基因沒有成功表達。這或許是“只有父親，沒有母親”的小鼠為何早夭的原因。
總結
諸多生物學家指出，這項突破性的研究，再次證明“基因組印記”，正是阻礙哺乳動物單性繁殖的原因。而即便是大規模的基因組改造，都無法徹底消除這些印記。這也指明瞭科學未來的前進方向。
“這項研究揭示了各種可能性，”李偉研究員評論道：“我們看到只有兩名母親的小鼠，其缺陷能夠被消除。我們也看到通過修飾‘基因組印記’，能克服只有兩名父親的生殖障礙。我們還揭示了阻礙小鼠單性繁殖的重要印記區域，這對於研究‘基因組印記’和動物克隆都有意義。”
需要注意的是，這項研究距離人體應用還遠得很。暫且不提小鼠體系中的種種技術難關，即便我們能高效造出單性繁殖的小鼠，從小鼠到人類的轉化，也依舊有著技術、倫理、以及法律上的挑戰。這一切，需要科學家、生物倫理學家、以及法律專家共同解決。